治療骨質(zhì)疏松癥藥研發(fā)新趨向

　　現(xiàn)今治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要機(jī)理是減緩骨的丟失，而對(duì)已經(jīng)丟失的骨組織則無能為力

　　骨質(zhì)疏松癥癥是一個(gè)世界范圍的、越來越引起人們重視的健康問題。目前全世界約2億人患有骨質(zhì)疏松癥癥（osteoporosis，OP），其發(fā)病率已躍居常見病、多發(fā)病的第七位。其中僅美國、西歐和日本就有7500多萬人患病，每年花在治療和住院上的費(fèi)用高達(dá)250億美元，骨質(zhì)疏松癥癥被公認(rèn)為是僅次于心血管疾病的第二大健康殺手。最新研究表明，在我國一直被認(rèn)為是老年人特有疾病的骨質(zhì)疏松癥癥，實(shí)際上在兒童時(shí)期就已存在。特別需要強(qiáng)調(diào)的是，目前醫(yī)學(xué)上還未有安全而有效的根治方法。
　　骨質(zhì)疏松癥癥一般分兩大類，即原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥癥。退行性骨質(zhì)疏松癥癥又可分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥癥和老年性骨質(zhì)疏松癥癥。老年人患病率男性為60.72%，女性為90.47%。
　　
　　國內(nèi)外現(xiàn)有藥物　　
　　國內(nèi)外對(duì)OP的藥物治療主要有：原發(fā)性I型骨質(zhì)疏松癥癥屬高代謝型，是由于絕經(jīng)后雌激素減少，使骨吸收亢進(jìn)引起骨量丟失，因此應(yīng)選用骨吸收抑制劑如雌激素、降鈣素、鈣制劑。原發(fā)性II型骨質(zhì)疏松癥癥，其病因是由于增齡老化所致調(diào)節(jié)激素失衡使骨形成低下，應(yīng)用骨形成促進(jìn)劑，如活性維生素D、蛋白同化激素（苯丙酸諾龍）、鈣制劑、氟化劑和維生素K2等。鈣質(zhì)、維生素D吸收和加強(qiáng)鍛煉有利于提高骨密度。
　　目前，我國治療骨質(zhì)疏松癥癥的藥物有雌激素、降鈣素、雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉、利噻膦酸鈉、甲狀旁腺素特立帕肽等。
　　雌激素替代療法（HRT）用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥癥。雌激素應(yīng)用能緩解雌激素缺乏引起的癥狀，但會(huì)增加深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)，增加患心血管疾病及增加患乳腺癌的危險(xiǎn)。所以應(yīng)用雌激素后，婦女應(yīng)該堅(jiān)持有規(guī)律的乳腺癌照相和乳房自我檢查。雖然目前還沒有相關(guān)短期應(yīng)用的研究，但可以明確的是，HRT對(duì)于減輕絕經(jīng)后癥狀的益處大于應(yīng)用后帶來的危險(xiǎn)。
　　雷洛昔芬是用于預(yù)防及治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥癥的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），使用劑量為每天60毫克。研究證實(shí)，它能降低新發(fā)脊椎骨折病例（脊椎骨折下降30%~50%），但對(duì)髖部和其他非椎體骨折的療效不明確。此外，雷洛昔芬不減輕潮熱，對(duì)子宮沒有刺激作用，可降低乳腺癌的危險(xiǎn)性，靜脈血栓事件發(fā)生率明顯增加但情況為輕度，目前其對(duì)心血管疾病的影響還不明確。
　　阿侖膦酸鈉是用于預(yù)防（每天5毫克）和治療（每天10毫克或每周一次70毫克）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥癥的雙膦酸鹽，它同時(shí)也被批準(zhǔn)用于治療糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥癥（GIOP）和男性骨質(zhì)疏松癥癥（每天10毫克或每周一次70毫克）。但阿侖膦酸鈉的生物利用度低，必須空腹用水送服藥物，并保持至少30分鐘非臥位和不進(jìn)食。
　　利噻磷酸鈉是用于預(yù)防（每天5毫克）和治療（每天10毫克或每周一次70毫克）絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥癥及GIOP的雙膦酸鹽。研究證實(shí)，利噻膦酸鈉能減少新發(fā)脊椎骨折病例（下降41%），減少非脊椎骨折病例（減少39%），減少髖部骨折病例（減少30%~40%）。它給藥劑量較簡單，但利噻膦酸鈉的生物利用度比較低，也必須空腹用水送服藥物，并保持至少30分鐘非臥位和不進(jìn)食。
　　鼻噴降鈣素用于治療絕經(jīng)至少5年的骨質(zhì)疏松癥癥，使用劑量為每天200IU（國際單位）。經(jīng)過對(duì)1255位婦女5年的前瞻性研究，已經(jīng)證實(shí)服用劑量200IU可以明顯降低新發(fā)脊椎骨折病例（減少36%），而其他劑量無效（更大或更低劑量沒有效果），對(duì)髖部和其他非脊椎骨折的療效尚不明確。鼻噴降鈣素可能還有止痛作用，它的不良反應(yīng)為偶有鼻刺激，罕有鼻衄。
　　甲狀旁腺素（PTH）用于治療高危骨折的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥癥的骨合成促進(jìn)劑，以增加骨密度、骨標(biāo)記物和降低骨折危險(xiǎn)性，也批準(zhǔn)用于高危骨折的男性原發(fā)性或低性腺激素性骨質(zhì)疏松癥癥。研究已經(jīng)證實(shí)，甲狀旁腺素能降低新發(fā)脊椎病例65%～69%。但值得注意的是，如果存在骨肉瘤危險(xiǎn)性增加時(shí)，不宜使用甲狀旁腺素；對(duì)于兒童患者、干骺端未閉合、腫瘤骨轉(zhuǎn)移或骨惡性腫瘤、骨質(zhì)疏松癥癥以外的其他代謝性骨病、已有的高鈣血癥或以前曾經(jīng)進(jìn)行骨骼放射治療的患者，也不宜使用甲狀旁腺素。
　　目前還有聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥癥的報(bào)道，聯(lián)合兩種抗骨吸收藥物有輕度協(xié)同作用，如阿侖膦酸鈉與雌激素或雷洛昔芬聯(lián)合應(yīng)用、利噻膦酸鈉與雌激素聯(lián)合應(yīng)用。但目前對(duì)聯(lián)合應(yīng)用兩種抗骨吸收藥物對(duì)骨折的療效尚不明確，且醫(yī)療費(fèi)用較高，也有可能增加不良反應(yīng)發(fā)生率。聯(lián)合應(yīng)用抗骨吸收藥物和骨形成藥物，理論上值得研究，但目前尚無這方面的報(bào)道。
　　
　　新需求　　
　　國內(nèi)骨質(zhì)疏松癥癥方面的市場增長潛力同國際市場一樣，依然十分強(qiáng)勁，主要原因有兩方面：一是人口老齡化，二是目前骨質(zhì)疏松癥癥的診治率依然較低，即便在發(fā)達(dá)國家也是如此。
　　顯然，對(duì)病人來說，他們希望獲得不需頻繁使用的雙膦酸鹽類藥物。但這些藥物都有著嚴(yán)格的治療原則，比如，在使用藥物治療前后一段時(shí)間里，病人不能吃喝（水除外），或不能服用其他藥物。這就使病人在遵從這些原則上會(huì)出現(xiàn)偏差，從而使臨床試驗(yàn)中得到的結(jié)果不能反映到實(shí)際的治療過程中，病人就會(huì)有發(fā)生進(jìn)一步骨折的危險(xiǎn)性。
　　據(jù)大量研究顯示，患者對(duì)骨質(zhì)疏松癥癥治療的順應(yīng)性很差，從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加。一項(xiàng)報(bào)告顯示，50%的骨質(zhì)疏松癥婦女不能堅(jiān)持使用雙膦酸鹽；另外一項(xiàng)研究顯示，在所有接受骨質(zhì)疏松癥治療的病人中，只有不到25%的病人堅(jiān)持用藥一年。
　　在上述藥物中，有一些藥物可以一年用藥一至兩次。藥師們希望這種減少頻繁給藥的做法能幫助病人堅(jiān)持治療，“每周用藥一次和每月用藥一次的雙膦酸鹽是堅(jiān)持用藥最好的方法，每月用藥一次、每周用藥一次或每天用藥一次并沒有太大的療效區(qū)別。”
　　另外，目前國際上對(duì)延長阿侖膦酸鈉生命周期所作的努力是開發(fā)緩釋劑型，以一周一次的新劑型來提高患者的順應(yīng)性。日本萬有公司和帝人公司已經(jīng)在日本開展了研究工作。
　　加拿大Edmonton Alberta大學(xué)的Hasen Uludag博士稱，現(xiàn)今治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要機(jī)理是減緩骨的丟失，而對(duì)已經(jīng)丟失的骨組織則無能為力。研究者將促進(jìn)骨細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)和直接與骨結(jié)合的二磷酸鹽（BP）的分子結(jié)合，二磷酸鹽載體就是已有的藥物。他們已經(jīng)證實(shí)，“BP結(jié)合蛋白與體內(nèi)的骨組織顯示出很高的親和性”，發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的載體分子被直接運(yùn)送到需要它們的骨組織處，其余的則被機(jī)體清除。此發(fā)現(xiàn)有望用于幫助已疏松的骨骼恢復(fù)原狀。

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